Nella nuova avventura dell'universo di Marvel's Spider-Man, l'adolescente Miles Morales affronta il trasferimento nel quartiere di Harlem e segue le orme del suo mentore, Peter Parker, per diventare il secondo Spider-Man in città. Ma quando una feroce lotta tra criminali minaccia di distruggere la sua nuova casa, l'aspirante eroe capisce che da grandi poteri derivano grandi responsabilità. Per salvare la New York della Marvel, Miles dovrà dimostrarsi all'altezza del ruolo di Spider-Man.